转机！——发现关键突变和靶向药物

康新源全外显子组测序检测了杨女士的肿瘤组织，并以其正常血液为对照，经过生物信息学分析和临床信息关联，得到了一个重要信息：在肿瘤组织中检测到ERBB2(HER2)的激活突变，且突变含量达到28.6%。这个突变的基因是一系列靶向药物的治疗靶点。

新的希望：病情持续好转

在获得临床全外线组组检测报告之后，主治医生综合考虑到药物靶点和药物适应症，选择了阿法替尼对患者进行下一步治疗。2016年3月患者开始口服阿法替尼，目前已经服用到第三盒，自述效果很好，2016年3月CT检查病灶最大为28.5mm，2016年5月复查CT检查最大病灶为11mm，较服药前显著缩小。

主治医生在下一步的治疗方案中考虑继续使用阿法替尼进行治疗。一旦杨女士出现了靶向药物的耐药，医生将根据全外显子组的检测结果，考虑使用免疫检查点抑制剂作为后续治疗方案。

案例提示：

为何杨女士以前进行的小范围基因检测没能发现这些有临床治疗指导意义的突变呢？小范围基因检测尽管会包含一些重要的基因突变信息，但往往也会遗漏掉一些突变频率较低的关键基因。对于杨女士来说，检测出的少见突变信息具有十分重要和关键的治疗参考价值，却在前两次的基因检测中被遗漏，幸好及时进行了全面的检测，从而抓住了治疗的机会。

然而在那一年的年底，小文渐渐感到力不从心，精神和注意力每况愈下，加上经常的眩晕和呕吐感，让她不得不担心了起来。同寝室的好友陪她去了医院，拿到MRI报告后，医生温柔的问她是否有家属陪同，当时她就意识到，前面等待自己的路或许会很艰难。

不幸中的万幸，诊断结果只是低级别的星型胶质瘤，医生告诉小文这种类型的胶质瘤恶性程度不高，生长慢，因为发现的早及时治疗能有较好的预后。随后，医生为她进行了手术切除，术后行伽马刀放疗。

小文积极配合医生的治疗方案，年轻乐观的她很快恢复了正常的生活，她把这次经历当做一种提醒，令自己倍加珍惜所拥有的亲情、友情以及爱情。毕业后不久，小文和男友走入了婚姻的殿堂，并且在婚后一年左右，迎来了怀孕的好消息。

病魔卷土重来

小文人生的脚本却没有从此一帆风顺，怀孕后5个月，胶质瘤复发了，疾病这次来的更加凶险，确诊后小文进行了第二次手术，术后病理为IV级胶质母细胞瘤，在宝宝和放化疗之间，她选择了宝宝，放弃了术后的放化疗。

术后10个月（分娩/哺乳6个月后），她才在主治医师的建议下开始服用替莫唑胺。时间嘀嗒走到2017年的秋天，宝宝刚满周岁，小文再次进入了医院，她第三次复发了。这一次，她做好了全力以赴对抗疾病的准备。

主治医生以最快的速度为小文制定了手术方案，并推荐她使用领星的临床全外显子组（Clinical Whole Exome Sequencing, CWES）服务来分析肿瘤的分子特征，从而可以在手术后为她制定最适合的用药方案。

CWES报告用药提示

CWES报告结果显示，小文有超过1000个肿瘤基因发生了突变，肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）非常高，此外，还检测出MSH6基因存在错配修复，PI3K/Akt/mTOR信号通路的PIK3CA和PTEN分别发生突变和缺失，同时，IDH1和TP53基因也都检测出突变。

基于上述结果，小文的肿瘤中存在错配修复缺失和超高突变负荷，报告推荐她可以尝试免疫治疗，使用PD-1类药物。其中，Keytruda（派姆单抗）在美国FDA批准的适应症里就有基因错配修复的实体肿瘤，成人或者儿童都适用。另外，她也可以考虑免疫与靶向（mTOR信号通路抑制剂依维莫司）联合的治疗方式。

既往案例参考

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY曾经发表过一篇案例^[1]，讲述了存在基因错配修复且全外显子组检测出超高突变负荷的一对姐弟，根据检测结果使用PD-1药物后肿瘤消失，并回归正常学习和生活的过程。

姐姐使用Opdivo（纳武单抗）治疗12个星期后肿瘤完全消失，持续治疗9个月后返回学校继续读书

弟弟使用Opdivo治疗8个星期后肿瘤几乎完全消失，持续治疗5个月后回归正常生活

今年11月2日，百时美施贵宝（BMS）旗下的PD-1单抗Opdivo已经向中国CFDA提交了上市申请，药审中心已经受理，这使得Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。截至目前，该药物仍处于上市申请排队待审批状态，在食药监总局加速新药审评上市的系列改革背景下，预计很快国内患者可以适用到PD-1单抗。另外，胶质母细胞瘤的PD-1类药物的临床试验国内也已经有医院开展。

目前，领星医学部已经为小文详细解读了CWES报告结果和用药提示，小文表示，自己将与家人以及主治医生一起，共同商议出下一步的治疗方案，如有需要，领星也将在后续治疗环节提供所有力所能及的帮助。

参考文献：

[1] Eric Bouffet, et al. Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. J Clin Oncol 34:2206-2211.

2016年2月，54岁的王先生（化名）左侧腰腹部阵发性隐痛已经10余天了，因为没有血尿等症状，他本来以为忍忍就过去了，但最终还是因为病情没有好转以及家人的担忧决定前去南方医院泌尿外科就医。

康新源全外显子组测序检测了杨女士的肿瘤组织，并以其正常血液为对照，经过生物信息学分析和临床信息关联，得到了一个重要信息：在肿瘤组织中检测到ERBB2(HER2)的激活突变，且突变含量达到28.6%。这个突变的基因是一系列靶向药物的治疗靶点。

医院胸部和腹部CT检查发现了王先生左侧肾脏肿瘤，最大直径已经达到了10.1 cm，并有多个纵膈腔和腹膜后结节，需要立即进行手术。尽管现实是残酷的，王先生还是果断选择了积极配合治疗，于2月23号接受了左肾切除治疗，术后病理诊断为左肾透明细胞癌，已经是IV期了（T2aN1M1期/晚期）。

患者CT和病理结果

术后，王先生开始接受每天50mg的索坦（舒尼替尼）治疗，然而使用该方案一个周期后，他于2016年5月开始出现呼吸困难、吞咽梗阻和双侧颈淋巴结肿大等症状，CT显示纵膈腔、腹膜后和盆骨结节的数量和大小都增加，多处新的颈淋巴结肿大（最大的为2.10 cm x 1.45 cm x 1.30 cm），食道也被纵隔扩张的淋巴结压缩。突然的病情恶化增加了他许多身体和心理上的负担：该如何面对疾病的再次汹涌而至？

幸运的是，王先生术后在主治医师的推荐下参加了领星康新源TM千人行项目，并于4月28日拿到了临床全外显子组（Clinical Whole Exome Sequencing, CWES）报告。领星医学部对这份报告进行了详细的解读，并再次燃起了他与疾病抗争的斗志。

根据CWES检测结果，王先生对靶向药物索坦并没有敏感突变位点，但他有366个肿瘤基因发生突变！即肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）高，主治医生推荐使用PD-1抗体药派姆单抗（Pembrolizumab）进行治疗。同时，经过多学科协作（MDT）以及与王先生本人就治疗方案的仔细协商，最终主治医师采用了立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SBRT）联合免疫治疗的治疗方案。

2016年5月20日，主治医生根据王先生的体重开始为其使用派姆单抗（每三周注射一次，因为疗效显著4次后改成每12周注射一次），5月25日，又对其纵膈区目标位点进行了连续四天、共计32 Gy剂量的立体定向放疗，此外，王先生还每周进行两次胸腺素α-1的皮下注射。令人高兴的是，他在整个治疗过程重都没有出现任何难以忍受的副作用。

治疗过程

使用派姆单抗13天、立体定向放疗8天后，王先生呼吸困难的症状消失了，且淋巴结肿大明显减少；2016年6月25日（放疗一个月）胸部和腹部CT扫描结果显示，不仅放疗部位的肿瘤显著减小，其他远端转移位点也越来越小；7月27日，CT结果显示所有的转移灶产生完全应答，即影像学已经无法看到肿瘤；9月22日的CT结果显示所有肿瘤灶的持续完整反应，随后，王先生的CT检查周期变为每3个月一次，距文章发表前最近的一次为2016年12月15日，所有的病灶都从影像学层面“消失”。

5次康安源^TM个性化定制肿瘤循环DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)监测

在上述治疗的过程中，领星还根据王先生的CWES结果为其提供了5次康安源^TM个性化定制肿瘤循环DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）监测服务，以便及时掌握他的肿瘤突变动态，并保证肿瘤进展或耐药出现时，及时给出备选方案。

患者ctDNA监测结果（ctDNA丰度=外周血ctDNA/外周血全部游离DNA）

在9月14日最后一次检测时，王先生ctDNA丰度已经下降至0.38%，符合他当时的CT检查结果。此外，他在7月26日ctDNA丰度突然上升可能与短时间内大量癌细胞被杀死、许多肿瘤DNA碎片被释放进血液有关，所以ctDNA监测需要长时间多次进行才能真实反映整个治疗过程中的肿瘤信息。

2017年7月1日，这个喜人的案例被南方医院的医生正式发表在国际期刊Cancer Biology & Therapy:"A rapid and systemic complete response to stereotactic body radiation therapy and pembrolizumab in a patient with metastatic renal cell carcinoma".根据领星最新的随访信息，王先生的生活已经基本恢复正常，他使用派姆单抗的时间间隔也因为病情的持续稳定而进行了延长。未来，领星还将对他进行持续随访，及时就其最新情况与主治医生进行沟通和交流。

为了更精准的认识并治疗疾病，史先生在主治医师的推荐下，于2016年2月底在领星进行了临床全外显子组（Clinical Whole-Exome Sequencing，CWES）检测。报告结果显示，他的肿瘤组织中未发现适合的靶向药物，但是由于含有250个导致蛋白序列改变肿瘤基因突变，整体肿瘤突变负荷高，有可能是免疫检查点抑制剂PD类药物的理想使用人群。

根据这个结果，主治医师推荐史先生使用PD-1药物Keytruda进行治疗，并根据病情调节用药的间隔。2015年10月2日，Keytruda被美国CFDA批准用于治疗晚期（转移性）非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC），史先生的病情和CWES结果都与Keytruda的适应症相符。

领星医学部为史先生完成CWES报告解读后，一直与他保持规律的随访。 到2017年7月，史先生已使用Keytruda近15个月，疗效评价是疾病稳定没有进展。史先生精神状态良好，体力、食欲、睡眠都正常，体重也维持在比较稳定的水平，最重要的是，病情的持续稳定让他终于不必忐忑不安，心情平和开朗了许多。

案例提示：

免疫检查点抑制剂如PD类药物，已经成为肿瘤治疗的新兴力量。根据统计结果，此类药物对约20-30%的患者效果良好，甚至显著，但是也有很多患者原发耐药。因此，预先了解自己是否是药物的适用人群非常重要。目前对PD类药物的预测指标有：

• PD-L1表达（免疫组化）

• dMMR（免疫组化）

• MSI（PCR）

• 肿瘤突变负荷（全外显子组测序）

研究显示，免疫药物的疗效预测最好结合以上指标，其中前三项指标均可在三甲医院病理科进行检测，肿瘤突变负荷的金标准则是全外显子组检测。

咨询医生：

David P. Ryan教授（麻省总医院肿瘤中心的临床主任，哈佛医学院的医学教授）

陈建行教授（麻省总医院特聘顾问医师、嘉会国际肿瘤中心主任及执行总监）

关注点：

现有治疗方案能否继续？

肝移植后能不能用免疫治疗？

2017年初，66岁的王先生作为肝癌患者，生存期达到了5年，5年不管是在医学上还是在癌症患者群体中，都是衡量是否有效对抗疾病的一个门槛，对于这一点，王先生的全家人都很欣慰。

然而这5年的时间度过的并不轻松。2012年第一次手术后，王先生多次被检查出肝癌复发，分别行肝动脉化疗栓塞或者射频消融治疗。2015年中旬，王先生接受了肝移植，术后恢复良好, 但一年后再次被查出肝细胞癌复发，2017年7月疾病又有了新的进展，发生了多发性骨转移。

“父亲年轻的时候为这个家庭付出太多，长期生意场上的交际让他在不到四十五岁的时候就患上了肝硬化，尽管之后再也没有接触过酒精但不幸的是肝癌还是发生了。”从2012年初确诊癌症后，王先生的女儿始终陪伴在父亲身边并致力于给他寻求最先进的治疗方案，“是时候让我们来替父亲排忧解难了，他只要负责配合治疗，安安心心的待在我们身边。”

查出来疾病进展后，为了获悉最全面的治疗选择，在主治医生的推荐下，王先生选择了领星临床全外显子组（Clinical Whole Exome Sequencing, CWES）服务。CWES报告为他匹配了两种靶向治疗药物，并根据其肿瘤突变负荷高的结果推荐了免疫治疗方案，主治医生基于报告结果结合患者本身的情况为他选择了其中一种靶向药物。

寻求第二诊疗意见

目前王先生精神尚可，但药物副作用反应比较强烈，家属一直想要详细了解能否换药或者减量服用药物，另外，王先生的女儿了解到目前肿瘤免疫治疗在临床上有较好的效果，根据CWES报告结果自己的父亲也符合用药指征，但对肝移植患者是否可以使用免疫治疗非常的困惑。

18日麻省总医院肿瘤中心临床主任Dave Ryan教授及嘉会国际肿瘤中心主任兼执行总监陈健行教授在上海嘉会国际医院开展联合门诊，通过与领星医学部的前期沟通，王先生的女儿带着这些困惑来到现场进行了第二诊疗意见咨询。在面对面会诊之前，Ryan教授和陈建行教授已经回顾了由领星医学部整理的患者所有可以获取的医疗记录和现有影像学检查。

抽丝剥茧，答疑解惑

考虑到王先生目前的疾病阶段（骨转移，IV期），两位专家统一认为下一步的治疗目的是延长患者的生命，同时，尽量减少痛苦，设法保持最佳的生活质量，这一点也得到了王先生女儿的认可。

针对现在服用的靶向药及其副作用，Ryan教授首先指出尽管该药物不会产生长期的疗效，但在最近一次的检查中王先生的甲胎蛋白水平显著下降，在甲胎蛋白水平降低和/或CT成像显示该疾病好转或保持稳定的情况下，如果副作用是可以接受的范围，则可以继续使用目前的治疗方案。     如果疾病的进展情况超出上述标准，下一步也有其他的治疗选择：

1. 检查点抑制剂（PD-1抑制剂）如纳武单抗或派姆单抗

由于CWES报告显示患者的肿瘤突变负荷较高，使用PD-1抑制剂可能会有较大的获益。然而对于肝移植的患者来说，移植物失败或排斥的危险和风险均很高，甚至会危及到患者的生命，但这并不表示移植肝脏的状态导致患者不能使用检查点抑制剂，尽管此类情况非常罕见但Ryan教授曾经见到过类似的案例。对王先生来说，所有可供选择的选项中PD-1抑制剂有效的程度较高，与VEGF靶向疗法或常规化疗相比，PD-1抑制剂发挥疗效的时间更长一些。另外，如果他考虑接受PD-1抑制剂的治疗，最好在身体状况良好时尽早开始接受治疗，因为此类治疗需要花费较长的时间，通常可能在数个月后才能看到临床获益。

两位教授都认为，医生能做的是为他们提供选择，说明风险和益处，而最终是否选择该方案是这个家庭必须作出的困难决定。

2. 其他治疗选择

Ryan教授随后把VEGF靶向疗法和放化疗等治疗选择及优劣势一一向王先生的女儿做了详细的介绍，让她了解到父亲所有可能的治疗选择。

小结

最后，Ryan教授和陈建行教授建议王先生每两个月接受一次腹部CT扫描，并且每个月检查甲胎蛋白的水平，以评估治疗的效果和是否需要改变现有治疗方案。门诊结束后，领星医学部第一时间就整个第二诊疗过程出具了纸质报告，王先生的女儿表示现在已经做到心中有数，全家人将基于目前的治疗选择进行商讨，为父亲提供最佳治疗方案。

病来如山倒，但夏先生没有倒下。作为家里顶梁柱的他选择积极面对。为避免延误病情，夏先生采纳了医生的建议，第一时间在新西兰接受手术治疗。但因为脊髓肿瘤位置比较特殊，并且呈根系状生长难以彻底清除，为避免对身体机能造成损伤，只能部分切除。

术后，夏先生一边接受辅助化疗和为期六周的放疗，一边查阅了很多有关脊髓神经胶质母细胞瘤及其治疗方案的资料。他发现，在这一领域，美国无论是用药选择还是临床试验数量均处于世界领先地位。因此，夏先生决定去美国接受下一步治疗并争取临床试验入组的机会。但第一次手术后的治疗尚未结束，正处于术后恢复期的他亦无力承受马不停蹄的长途奔波。因此，在何时、何地、选择何种进一步治疗方案成为摆在夏先生面前的又一个难题。

为了找对下一步治疗的方向，经由国内相熟的医生朋友推荐，夏先生选择了领星精准医学咨询服务。我们在第一时间将夏先生与美国西雅图的Michael Liao博士进行了电话连线。Liao博士从医20余年，曾在全球最好的肿瘤医院之一——MD安德森癌症中心任主治医生兼博士生导师，凭借丰富的临床经验在患者群体中享有极高口碑。

初步问诊

首先，Liao博士了解并肯定了夏先生目前的标准治疗方案，并详细询问了术后的身体状况。夏先生手术后的麻木感主要集中在下肢，行动需要借助小轮椅或拐杖，但令人欣慰的是基本生活（例如排便）并未受到影响。Liao博士表示，这在整个治疗过程中是非常积极的信号，说明其基础神经功能没有受到太大影响。

正确看待放化疗的副作用

但是，关于放疗过程可能会导致的身体机能损伤，新西兰放疗医生并没有做特别详细的交代，这令夏先生颇感担心。对此，Liao博士进行了说明：“临床上往往都是把杀死肿瘤视为首要目标，医生一般无法同时兼顾杀死癌细胞和保留身体机能。所以只有在夏先生肿瘤得到有效控制后才会进一步考虑他的下肢功能。但夏先生所接受的Tomo刀放疗是一种对脊髓副作用相对更小的疗法，所以目前的上策还是静待结果，不必给自己预设过大的心理负担。另外，6周放疗结束后等2周再做MRI，可以判断有没有残存肿瘤。”

选择进一步治疗的时机和方案

接着，夏先生提出了心中的另一个疑问：“如果化疗效果不尽人意，美国有什么可行的治疗方案（如靶向治疗、免疫治疗等）或者临床试验可供选择？如有必要，什么时候需要把样本寄过去进行基因测序，提前为靶向治疗做好准备？”

结合夏先生目前的状况，Liao博士详细地分析了靶向和免疫疗法对控制病情的适用性及应该选择的时间点，并对美国相应临床试验及入组方式做了介绍。

Liao博士指出：“现在的靶向治疗，实体瘤最长可以控制5-6年。有的患者每次用药控制2-3年，之后随着新的用药靶点被找到，还可以继续用药，这对肿瘤患者有非常重大的意义。科学一直在发展，每年都有新的靶向药上市，也有新的临床试验推出，所以夏先生现在要做的就是保持战胜疾病的斗志，对未来充满信心！”

小结

在45分钟的咨询过程中，Liao博士对夏先生的疑问逐个进行了耐心的解答，详细且全面地介绍了目前美国相关医学中心和临床试验的可能选择。高度专业的建议和大量第一手信息让夏先生深感欣慰，之前困扰许久的疑云也逐渐散去。他表示将会根据Liao博士的建议，待化疗结束后再根据MRI的检查结果来决定未来的治疗方案。

关于脊髓神经胶质母细胞瘤

脊髓神经胶质瘤是一类较少见，恶性程度高，呈浸润性生长的肿瘤，绝大多数位于髓内，因其位置和生长方式较为特殊，很难手术全部切除，目前占椎管内肿瘤的20％左右，居第3位，多发于20～50岁。目前的标准治疗方案包括最大安全范围的手术切除，术后辅以放化疗。另外，肿瘤免疫治疗的发展，使得它可能成为继手术、放化疗后脊髓神经胶质母细胞瘤治疗的另一个有效方法。

7月初，王女士在家人的陪同下到医院检查，影像诊断左上肺周围型肺癌伴双肺多发转移可能性大，同时疑似肾上腺结节转移，经病理确诊为肺腺癌。为了更精准的治疗疾病，王女士在主治医师的建议下选择了领星临床全外显子组（Clinical Whole Exome Sequencing，CWES）服务，检测结果显示肿瘤组织发生EGFR-p.746_750del活化突变，根据CWES报告的用药推荐，她开始服用易瑞沙。

但是，面对突如其来的疾病，没有做好任何心理准备的王女士一家人对疾病未来可能出现的情况始终忧心忡忡，此外，因为王女士的女儿常年在美国工作，她希望未来能够带母亲去美国一流的医疗机构进行治疗，但对母亲能否出国治疗也抱有许多疑问。

带着这些问题，他们继续选择了领星远程第二诊疗意见（Remote Second Opinion，RSO）服务——通过与美国权威肿瘤专家线上互动，了解最新医疗方案及未来治疗选择。经过医学部的前期收集和翻译病历资料等一系列的沟通和准备工作，领星为王女士匹配了City of Hope的肺癌专家Karen Reckamp博士。

选择进一步治疗的时机和方案

鉴于王女士目前已经使用了易瑞沙，Reckamp博士建议她可以在考虑服用易瑞沙2个月后，进行PET -CT检查，评估双肺及肾上腺病灶情况，同时可判断是否有其他转移灶，根据检查结果制定下一步的治疗方案。

随后，Reckamp博士对服用易瑞沙2个月后王女士可能出现的情况进行了一一分析：

● 情况1：肺部和肾上腺病灶都缩小——治疗方案：继续服用易瑞沙，当易瑞沙出现耐药后进行EGFR T790M基因检测，若该基因发生突变，则选择药物A继续治疗，当药物A发生耐药时，选择化疗联合免疫治疗的方案继续治疗；若该基因无突变，可直接化疗联合免疫治疗或参加临床试验。

● 情况2：仅双肺部病灶都缩小，肾上腺病灶无改变或难以判断——治疗方案：仍按上述方案治疗，但对肾上腺病灶的处理需谨慎，可进行活检后明确是否为转移灶再进行立体定向放疗或手术。

对于“左肺和肾上腺病灶缩小，右肺病灶无改善”、“左肺病灶缩小，右肺和肾上腺病灶无明显改变”等情况，Reckamp博士也给出了相应的应对措施，让王女士一家人对所有治疗方案的选择都了然于心。

Reckamp博士表示，未来如果王女士考虑去City of Hope就医，将会由自己的团队接诊，并且其国际患者中心会为王女士及家属配中文翻译，保证就诊过程中无语言沟通障碍。

如何应对未来病情的恶化

尽管Reckamp博士一一列举了选择进一步治疗的时机和方案，但王女士家人心中仍然隐隐担忧她未来病情是否会再一步恶化及恶化了怎么办。

Reckamp博士先对他们的情绪进行了安抚，表示在目前的医疗条件和治疗选择下，不必加重心理负担，给患者坚定的精神支持才能帮助她积极对抗病魔。为了让他们安心，Reckamp博士对可能发生的肺癌骨转移和脑转移都进行了介绍，并详细解释了面对这些症状时如何选择治疗方案以及如何进行疼痛的管理。在详尽的医学信息和方案面前，王女士家人心中悬着的石头终于落地。

小结

咨询过程中，Reckamp博士对所有疑问进行了耐心解答，对于咨询时遗漏的问题，领星医学部也在五个工作日内收集并且由Reckamp博士回答后反馈给王女士及其家人。王女士本人也表示，通过这次咨询，终于深感疾病并不可怕，未来会积极配合治疗，对战胜疾病拥有很大的信心！